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成都天台山制药有限公司

左乙拉西坦注射用浓溶液

【药品名称】

  通用名称:左乙拉西坦注射用浓溶液

  英文名称:LevetiracetamConcentrated Solution for Injection

  汉语拼音:ZuoyilaxitanZhusheyongNongrongye

  左乙拉西坦的灭菌水溶液,含氯化钠、氢氧化钠及冰醋酸。

【适应症】

  成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的加用治疗。在患者暂时无法应用左乙拉西坦口服制剂时,可替代使用。

【规格】

  5ml:500mg

【药理毒理】

  药理作用

  左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物,其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用,并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用,这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体外、体内试验显示,左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电,而对正常神经元兴奋性无影响,提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。

  左乙拉西坦在浓度高至10uM时,对多种已知受体无亲和力,如苯二氮类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递,但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和的和立体选择性的神经元结合位点,但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。

  毒理研究

  遗传毒性:左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。

  生殖毒性:在剂量高达1800 mg/kg/天[按mg/m2或暴露量(AUC)推算相当于人最高推荐剂量(MRHD)3000mg的6倍]时,未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。

  在动物试验中,左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药,剂量为3600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天,该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药,剂量为≥(greater than or equal to) 600mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的4倍)时,可见胚胎-胎仔死亡率增加,胎仔骨骼异常发生率增加;在剂量为1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低,胎仔畸形发生率增加,并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药,在剂量为≥ (greaterthan or equal to) 350mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD)时,可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞;在剂量为1800 mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)时,可见幼仔死亡率增加和子代行为异常;该试验中发育毒性的无影响剂量为70 mg/kg/天,未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药,剂量至1800mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍),未见对发育和母体的不良影响。

  致癌性:大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周,剂量为50、300和1800 mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍),未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周,剂量为60、240和960 mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍),未见致癌性。但由于给药剂量较低,未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。

【药代动力学】

  本品的药代动力学特性根据口服制剂相关文献总结。将1500mg左乙拉西坦稀释在100ml合适的稀释溶剂中,15分钟静脉推注,与口服3片500mg本品片剂生物等效。

  对剂量最高达4000mg左乙拉西坦稀释在0.9%生理盐水100ml中,15分钟静脉推注和剂量达2500mg本品稀释在0.9%生理盐水100ml中,5分钟静脉推注的两个研究进行评估,结果显示左乙拉西坦的药代学特征和安全性指标没有区别。

  左乙拉西坦是具有高溶解度和高渗透性的化合物。呈线性代谢,个体内和个体间差异小。多次给药,不影响其清除率。静脉给药每日2次,每次1500mg, 连续给药4天的研究,证实本品药代动力学与时间无关。

  本品没有性别、种族差异性和生理周期差异。本品的药代动力学研究显示健康志愿者和癫痫患者的药代动力学数据具有可比性。

  成人和青少年

  分布

  17名受试者单剂量静脉推注左乙拉西坦1500mg,15分钟后,血药浓度峰值(Cmax)为51±19mg/ml(算术平均值±标准差)目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(结合率<10%)。分布容积为0.5-0.7L/kg,接近人体总体液量。

  生物转化

  左乙拉西坦在人体内代谢较少。主要代谢途径是对乙酰胺基团的酶促水解(给药剂量的24%)。主要代谢产物UCBL057,并非经由肝细胞色素P450同工酶途径代谢生成。体内许多组织,包括血细胞均有乙酰胺基团水解产物的存在。代谢产物UCBL057无药理活性。

  两个次要代谢途径也已经确定,一个是吡咯烷酮环的羟基化(占给药剂量的1.6%), 另一个是吡咯烷酮环的开环(占给药剂量的0.9%)。

  其他不能够确定代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。

  目前体外试验数据表明,无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无对映体转换。

  体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝细胞色素P450同工酶(CYP3A4,2A6,2C9, 2C19, 2D6, 2E1和1A2)、葡萄糖醛转移酶(UGT1A1和UGT1A6)和环氧化物羟化酶的活性。此外,体外试验表明左乙拉西坦不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。

  对于培养的人体肝细胞,左乙拉西坦对CYP1A2,SULT1E1 或UGT1A1无影响或只有微小影响。左乙拉西坦对CYP2B6和CYP3A4存在轻度的酶诱导作用。体内外对口服避孕药、地高辛及华法林交互作用的研究提示,体内不会存在明显的酶诱导作用。由此得出,左乙拉西坦对其他物质无相互作用。反之亦然。

  消除

  成人血浆半衰期: 7±1小时,不受给药剂量、给药途径或者重复给药的影响。平均总体清除率为0.96ml/min/kg。

  药物主要经尿液排泄,约为给药剂量的95%(大约93%在48小时内排泄)。经粪便排泄的药物仅占0.3%。

  在开始给药的48小时内,累计经尿液排出的左乙拉西坦及其主要代谢产物分别占给药剂量的66%和24%。

  左乙拉西坦和UCBL057的肾脏清除率分别为0.6和4.2ml/min/kg,这表明左乙拉西坦为肾小球滤过排泄,伴有肾小管重吸收,而其主要代谢产物则为肾小球滤过排泄伴肾小管主动排泌。左乙拉西坦的消除和肌酐清除率相关。

  老年患者

  老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了40%(10-11小时)。 这与肾脏功能下降有关。

  儿童(4-12岁)

  有关儿童静脉给药后药代学研究并未进行。然而根据本品成人静脉给药和儿童口服给药后的药代学特征,4-12岁儿童静脉给药后与口服给药后的AUC应相仿。

  癫痫患儿(6-12岁)左乙拉西坦单剂量给药(20mg/kg)的血浆半衰期为6.0小时。其表观清除率(体重校正后)约比成人患者高30%。

  儿童(4-12岁)重复口服给药(20-60mg/kg/日)后,左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。血浆峰浓度及曲线下面积(AUC)随剂量成比例线性增加。清除半衰期为5小时,表观清除率约为1.1ml/min/kg 。

  肾功能损害患者

  在肾功能损害患者,左乙拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此,对于中度或者重度肾功能损害的患者建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。(见4.2)

  对于晚期肾病无尿的成年患者,透析间期和透析期的左乙拉西坦血浆半衰期分别为25和3.1小时。

  在常规4小时的透析过程中,左乙拉西坦的清除比例为51%。

  肝功能损害患者

  在轻、中度肝功能损害的患者中,左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。在大部分严重肝功能损害患者,左乙拉西坦的清除率减少超过50%,其原因为伴随肾功能损害。

【包装】

  低硼硅玻璃安瓿,4支/盒。

【有效期】

  24个月

【批准文号】

  国药准字H20180011

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